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目前已有多款間充質(zhì)干細(xì)胞藥物已上市，研究證明其擁有強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)特性！


間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性，這種特性賦予了它在人類疾病治療中的巨大潛力。當(dāng)前，多個(gè)臨床項(xiàng)目都采用了間充質(zhì)干細(xì)胞的這種特性。那么，如何提高間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性，讓它發(fā)揮更大的疾病治療作用？近期，《國際干細(xì)胞研究》雜志發(fā)表了相關(guān)綜述。


當(dāng)前，美國FDA和歐盟EMA已經(jīng)批準(zhǔn)了多個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞治療產(chǎn)品上市，用于一些特定適應(yīng)癥的治療。間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)成為了人類醫(yī)學(xué)發(fā)展的新前沿。


那么間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性是什么，在臨床上有哪些特性？


近期，《國際干細(xì)胞研究》（Stem Cells International）發(fā)表綜述探討了通過增強(qiáng)間充質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)來以治療免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞又被稱為“炎癥的守護(hù)者”，即間充質(zhì)干細(xì)胞能夠與T、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞相互作用，分泌生物活性分子如PGE2等，抑制淋巴細(xì)胞增殖，抑制單核細(xì)胞成熟，促進(jìn)抗炎的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生，從而達(dá)到抑制炎癥的功能。


這就是間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性，使其在多種疾病的治療中具有巨大的利用潛能。

通過“訓(xùn)練”來提高治療效果


炎癥性環(huán)境中的間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫抑制功能，但穩(wěn)態(tài)條件下間充質(zhì)干細(xì)胞本質(zhì)上是不具有免疫抑制功能的。這就需要我們?cè)隗w外預(yù)先“訓(xùn)練”間充質(zhì)干細(xì)胞使其具備免疫抑制的本領(lǐng)。


目前的“訓(xùn)練”方式有利用促炎細(xì)胞因子如IFN、TNF、IL-1等為間充質(zhì)干細(xì)胞創(chuàng)造出一種炎性的環(huán)境；讓間充質(zhì)干細(xì)胞接受缺氧刺激或藥物處理，激發(fā)其產(chǎn)生免疫抑制功能。

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現(xiàn)在，臨床試驗(yàn)中使用的間充質(zhì)干細(xì)胞需要先檢測其免疫調(diào)節(jié)功能的特征標(biāo)志物，這已經(jīng)成為是否能夠用于臨床的一種指標(biāo)。而美國FDA已經(jīng)制定出相關(guān)的檢測標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法。


多項(xiàng)臨床前試驗(yàn)表明，經(jīng)過“訓(xùn)練”的間充質(zhì)干細(xì)胞顯著提升治療效果，而且沒有額外的副作用。


2016年，Stem Cell Reviews上的研究結(jié)果顯示，經(jīng)過炎性物質(zhì)“訓(xùn)練”的間充質(zhì)干細(xì)胞能夠改變韌帶愈合的關(guān)鍵事件，創(chuàng)造更加抗炎的環(huán)境，促進(jìn)損傷修復(fù)，治療效果更好。


2018年，EBioMedicine雜志報(bào)道了利用干擾素對(duì)多種來源的人間充質(zhì)干細(xì)胞（包括骨髓-間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶血-間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪組織-間充質(zhì)干細(xì)胞、人臍帶Wharton’s jelly間充質(zhì)干細(xì)胞）進(jìn)行“訓(xùn)練”，都能夠增加其免疫抑制的特性，而且在異基因病移植物抗宿主疾?。℅VHD）的治療中有顯著效果。

臨床應(yīng)用


經(jīng)過“訓(xùn)練”的間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床上的應(yīng)用值得期待，不過間充質(zhì)干細(xì)胞通過與免疫細(xì)胞相互作用對(duì)疾病進(jìn)行治療的臨床應(yīng)用是早已有了。


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最初，研究人員發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞能夠促進(jìn)造血干細(xì)胞移植治療后的快速重建。而今，間充質(zhì)干細(xì)胞在炎癥性疾病的治療上有廣泛的應(yīng)用，多項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。


例如，間充質(zhì)干細(xì)胞的靜脈回輸治療能夠控制管腔炎癥性疾病或局部用于肛周痿性克羅恩病，而這些病人已經(jīng)對(duì)常規(guī)治療方法和免疫抑制藥物沒有反應(yīng)。


2016年，柳葉刀雜志上發(fā)表了利用異體脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（Cx601）治療克羅恩病的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)在7個(gè)歐洲國家的49個(gè)醫(yī)院中進(jìn)行，共招募212名患有克羅恩病并發(fā)難治性引流性復(fù)雜肛周痿，隨機(jī)分配入間充質(zhì)干細(xì)胞治療組和安慰劑組。間充質(zhì)干細(xì)胞在損傷部位直接注射，24周后，病情緩解率顯著高于安慰劑組，而治療相關(guān)的副作用事件相比安慰劑組要少。


目前，Cx601已經(jīng)成為歐洲藥監(jiān)局EMA首個(gè)批準(zhǔn)的“現(xiàn)貨”間充質(zhì)干細(xì)胞治療藥物用于治療成人克羅恩病的復(fù)雜肛周痿。


另外，間充質(zhì)干細(xì)胞治療移植物抗宿主疾病已經(jīng)成為了不爭的事實(shí)。2004年，異體間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)在多個(gè)病人身上用于治療GVHD。Osiris公司的BM-MSCs產(chǎn)品已經(jīng)在加拿大、新西蘭、日本等國批準(zhǔn)上市，用于兒童GVHD的治療。


此外，多項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化等臨床試驗(yàn)都顯示出非?？上驳慕Y(jié)果。


展望


科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人類間充質(zhì)干細(xì)胞的長期培養(yǎng)既不會(huì)影響其形態(tài)特征，也不會(huì)導(dǎo)致染色體改變。目前沒有證據(jù)顯示間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)機(jī)體患癌的幾率增加。


雖然間充質(zhì)干細(xì)胞具有腫瘤微環(huán)境的歸巢特性，增加免疫抑制微環(huán)境，但利用間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢特性運(yùn)送抗腫瘤藥物不失為一種智能的給藥系統(tǒng)，為抗擊腫瘤提供新的武器。總的來說，這類療法的風(fēng)險(xiǎn)雖然需要謹(jǐn)慎，但FDA和EMA已經(jīng)就間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性給出了肯定的答案。


間充質(zhì)干細(xì)胞不僅具有多種分化潛能，能夠分泌多種調(diào)節(jié)因子，更是具有免疫抑制功能。如何利用好間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)控功能，用于治療炎癥性疾病，是我們下一步探索的關(guān)鍵。未來可期，期待間充質(zhì)干細(xì)胞在更多的疾病領(lǐng)域大放異彩。


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